神经重症患者感染诊治

神经重症患者感染诊治：美国临床神经医学手册

(2017-2018)与中国专家共识(2017)的对比与解读

引用: 葛歆瞳, Laskowitz Daniel T., 江荣才, 等.  神经重症患者感染诊治：美国临床神经医学手册(2017-2018)与中国专家共识(2017)的对比与解读 [J] . 中华神经医学杂志, 2019, 18(1) : 2-11.

一、总论

医院获得性感染(HAI)是医院内，尤其是重症监护病房(ICU)内患者的重要致死原因。神经重症监护病房(NICU)患者的感染多属于HAI，其发生与神经外科手术(如脑室外引流术)、机械通气、动脉导管的应用及类固醇/巴比妥类药物的使用密切相关，其主要类型为中枢神经系统感染、手术切口感染、医院获得性肺炎(HAP)及呼吸机相关性肺炎(VAP)，此外还包括尿路感染、导管相关性血流感染、消化道感染及压疮等。

美国临床神经医学(HCN)手册指出，NICU中HAI的发病率为20%~30%，其是否发生及严重程度与NICU患者预后密切相关。在一项针对神经外科术后HAI患者的前瞻性观察队列研究中，NICU患者死亡率同HAI发病率显著相关，其相对危险度为2.04(95%置信区间：1.30~3.20，P<0.05)。此外，NICU感染患者的住院天数(中位数：54 d)显著高于未感染患者(中位数：11 d；P<0.05)。

中国专家共识引用赵继宗院士牵头的研究指出，伴开放性颅骨骨折、头皮裂伤的脑外伤或头皮裂伤超过4 h的患者，手术部位感染发生率为10%~25%；清洁-污染手术(包括进入窦或乳突的手术、修补开放性颅骨骨折或无菌技术有明显缺陷的手术)感染发生率为6.8%~15.0%；清洁手术感染发生率为2.6%~5.0%。

NICU患者多具有意识障碍、吞咽困难、保护性气道反射受损及继发于脑损伤的获得性免疫抑制等临床表现，是HAI的高危人群，由于以上因素其初始抗生素治疗失败率也较其他科室更高。因此，NICU医生需要深入了解常见HAI的诊疗方法，掌握抗菌药物使用的循证实践方法，从而更好地预防HAI并提高其诊疗质量。

二、中枢神经系统感染

NICU患者发生的中枢神经系统感染以医院获得性细菌感染为主，主要包括脑室炎、脑膜炎、硬膜下积脓、硬膜外脓肿、脑脓肿等深部感染，以及单纯手术伤口感染、骨瓣感染等浅表感染。

本段将主要讨论临床较为常见的细菌性脑室炎、硬膜下积脓及单纯手术伤口感染，并对神经外科术后脑脓肿这一严重手术并发症进行论述。

(一)细菌性脑室炎

美国HCN手册将细菌性脑室炎定义为脑脊液(CSF)细菌涂片/培养阳性，且患者具有中枢神经系统感染的临床表现。

细菌性脑室炎是NICU最常见的颅内感染类型之一，是NICU患者住院时间及死亡率增加的危险因素，其发生与脑室外引流术、脑脊液分流术等放置颅内装置的手术密切相关。

脑室外引流术后，细菌性脑膜炎的发病率为3.8%~23.2%，归因病死率为10%~75%。感染风险自术后第5天起显著增加，并于第9~11天达到高峰。

动脉瘤破裂后蛛网膜下腔出血及脑室内出血的患者行脑室外引流术后，其血性脑脊液会进一步增加感染的发病率(10.0%、13.7%)。

脑脊液分流术后细菌性脑膜炎的发病率为8%~40%，其中大部分感染发生在术后1个月内。

中国专家共识虽未对细菌性脑室炎进行单独讲述，但其所述中枢神经系统感染的概念与美国HCN手册所述的细菌性脑室炎相近，故本文将对2份资料中相应部分的内容进行对比与解读。

1．致病微生物：

美国HCN手册指出，脑室外引流术和脑脊液分流术常见的术后感染致病菌为革兰氏阳性菌，如表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、痤疮丙酸杆菌、链球菌、真菌(白假丝酵母菌)等。有不到25%的感染由革兰氏阴性菌引起，如大肠杆菌、克雷白氏菌、不动杆菌和假单胞菌。

对于颅脑创伤患者，最常见的致病菌为假单胞菌、金黄色葡萄球菌及表皮葡萄球菌等革兰氏阴性杆菌。

我国NICU中枢神经系统感染致病菌的统计资料与美国相似：凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌及肠球菌等革兰氏阳性菌为常见致病菌(60%)，其中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌多见。近年来，革兰氏阴性菌尤其是鲍曼不动杆菌感染有增多趋势。

2．诊断：

中国专家共识对中枢神经系统感染的高危因素及诊断标准进行了详细阐述，较美国HCN手册更具有临床应用性。

对于中枢神经系统感染的高危因素，脑脊液漏、手术时间>4 h、术中大量失血及颅内引流管或腰大池引流管放置>72 h这4类情况，尤其需要神经外科医生予以重视。

中枢神经系统感染的诊断标准包括临床表现、CT或MRI临床影像学、血液检查(白细胞数量、中性粒细胞百分比)、CSF检查及手术切口分泌物/手术标本细菌学检查5部分。

其中，临床表现包括：意识及精神状态改变、颅内压增高症状、脑膜刺激征、颅内炎症、脑室腹腔分流术后的伴发症状及全身感染症状；CSF检查包括：腰椎穿刺压力、CSF性状、CSF白细胞及多核白细胞数量、CSF糖含量、CSF蛋白含量、CSF乳酸含量、CSF涂片及细菌培养。

当患者符合以上1~5项者可作出病原学诊断，符合1~4项者可作出临床诊断。对于无临床表现但CSF检查阳性的患者，临床医生应除外导管细菌定殖及标本污染的可能。

美国HCN手册特别强调了CSF乳酸含量对感染诊断的重要性。它指出乳酸含量检查的灵敏度及特异性均强于CSF/血液谷氨酸含量等传统指标。

导致CSF乳酸含量升高的因素主要包括：脑缺血缺氧、无糖酵解及脑血管破坏等。根据美国细菌性脑膜炎管理指南，对CSF乳酸浓度≥4 mmol/L的神经外科术后患者，均应给予经验性抗菌治疗。

此外，美国HCN手册指出，对于患有能够引起血脑屏障炎症或破坏的疾病患者，由于其CSF会混有包含炎性细胞、高蛋白及低谷氨酸的血液，做出中枢神经系统感染的诊断具有一定难度。

中国专家共识提供了以下校正公式作为该情况下的临床参考：白细胞(脑脊液)校正数=白细胞(脑脊液)测量值-[白细胞(血液)×红细胞(脑脊液)/红细胞(血液)×10⁶]。

3．治疗：

中国专家共识针对NICU患者中枢神经系统感染提出了以下治疗原则：

(1)在怀疑中枢神经系统感染时，应留取相关标本进行微生物学检查，并及时开始经验性抗菌药物治疗。早期的抗菌药物治疗与患者的良好预后呈显著正相关；

(2)应选择易透过血脑屏障的抗菌药物，推荐首选杀菌剂包括：磺胺类、青霉素类、头孢菌素类、β-内酰胺酶抑制剂、碳青霉烯类、糖肽类、氯霉素及甲硝唑等，治疗途径推荐采用静脉途径；

(3)建议使用抗菌药物说明书允许的最大药物剂量以及可能的长疗程治疗；

(4)经验性抗菌药物治疗>72 h疗效不佳者，需考虑调整治疗方案。

中国专家共识推荐的经验性抗菌药物治疗方案如下：

(1)细菌耐药低风险时推荐：奈夫西林或苯唑西林2 g，静脉滴注，6次/d+头孢三代/四代；

(2)细菌耐药高风险时推荐：

①糖肽类药物万古霉素15~20 mg/kg，静脉滴注，2~3次/d+头孢三代/四代；

②糖肽类药物万古霉素15~20 mg/kg，静脉滴注，2~3次/d+美罗培南2g，静脉滴注，3次/d。

替代方案：

①糖肽类药物可选用去甲万古霉素，推荐用法：0.8 g，静脉滴注，2次/d；

②对万古霉素耐药、不敏感、过敏或不耐受情况下使用利奈唑胺替代，推荐用法：600 mg，静脉滴注，2次/d；

③头孢类过敏或美罗培南有禁忌者使用氨曲南或环丙沙星替代，推荐用法：氨曲南2 g，静脉滴注，3~4次/d；环丙沙星0.4 g，静脉滴注，2~3次/d；

④高度怀疑耐药菌株时，可选择头孢菌素+酶抑制剂。

美国HCN手册对开放性颅脑创伤及神经外科术后细菌性脑室炎的患者，推荐应用万古霉素+头孢吡肟联合的经验性治疗方案。替代方案包括：万古霉素+头孢他啶、万古霉素+美罗培南。这与上述细菌耐药高风险时的推荐治疗方案基本一致。

中枢神经系统感染的目标性抗菌药物治疗方案，应建立在CSF细菌培养及药敏试验结果的基础上。

中国专家共识提出的治疗方案较美国HCN手册更具有临床应用性，故全文引用如下(表1)。

美国HCN手册针对白假丝酵母菌等真菌感染者的治疗方案进行了补充：推荐使用伏立康唑+多粘菌素B的联合用药方案，不推荐使用卡泊芬净(血脑屏障透过率较低)。

中国专家共识将颅内感染临床治愈的评判标准定义为：1~2周内连续3次以下指标检测正常：

(1) CSF细菌培养阴性；

(2)CSF常规白细胞数量正常；

(3)CSF生化糖含量正常；

(4)临床体征消失；

(5)体温正常；

(6)血液白细胞数量及中性粒细胞百分比正常。

据此，中枢神经系统感染的抗菌疗程一般为4~8周，包括临床治愈后继续用药的1~2周。

美国HCN手册指出，对于脑室外引流术后细菌性脑室炎患者，当脑室外引流管拔除后，可根据CSF培养结果将后续抗菌治疗缩短至5~7 d；若为需氧革兰氏阴性杆菌感染，疗程应适当延长。

中、美两份资料均指出，除应用全身抗生素治疗外，临床医生应适时拔除/取出/更换可能导致感染的颅内置入物(如脑室外引流管、脑室分流装置及感染的骨瓣等)，并考虑在必要时进行脑室内注射抗菌药物。这种给药方式能够增强抗菌药物穿透血脑屏障的能力，并使其直接作用于发生炎症的脑室区域。美国HCN手册指出，对于神经外科术后患有脑膜炎或脑室炎的患者，脑室内注射抗菌药物可快速杀菌[平均(2.9±2.7) d]，且颅内感染复发率极低。

尽管脑室内注射抗菌药物的适应证仍存在争议，但其部分应用指征现已得到广泛认可：

(1)在非毒性剂量下，不能通过全身性应用抗生素达到足够高的CSF药物浓度；

(2)全身性应用抗生素48~72 h，并充分采取其他抗感染治疗措施后，CSF培养结果仍持续阳性。

中国专家共识推荐用于脑室内注射的抗菌药物及成人每日剂量为：阿米卡星10~30 mg；庆大霉素4~8 mg；多黏菌素E 10 mg；万古霉素5~20 mg(注射药物后应夹闭引流管1 h左右，根据病情确定药物剂量、使用次数及每次用药量)。此外，中、美2份资料均对通过腰穿进行鞘内注射持谨慎态度，这是因为腰穿注射药物时由于颅内压力较高、渗透压梯度、药物浓度弥散不均匀可引起化学性炎症导致的粘连等严重并发症。

4．预防：

有效预防中枢神经系统感染是降低其发病率和归因病死率的关键。中国专家共识对相关预防措施进行了详尽的总结，主要包括：

(1)术前备皮注意事项(术前2 h内电动备皮器备皮)；

(2)预防性抗菌药物使用方法(清洁手术：一代/二代头孢菌素或克林霉素，切开皮肤前30 min静脉给药)；

(3)引流物放置及撤出原则(尽量不放置、放置时需皮下潜行；常规引流术后48 h内尽早拔除；腰大池引流及脑室外引流留置时间不超过2~3周)；

(4)术中操作及术后换药严格遵守无菌原则。

此外，美国HCN手册对细菌性脑室炎的预防措施进行了补充：

(1)脑室外引流术患者颅内感染的细菌是在引流管插入过程中进入脑室的，而非经引流管逆行性进入脑室。因此，不建议以单纯预防细菌性脑室炎为目的更换脑室外引流管；

(2)脑室外引流术后CSF的取样次数及脑室外引流保留时间，与细菌性脑室炎的发病率呈正相关。因此，应尽量减少CSF取样次数，并在病情允许时尽早拔除脑室外引流管；

(3)延长脑室外引流术患者全身抗生素预防性用药的时间会增加颅内感染风险；

(4)使用抗生素预处理或镀银的脑室外引流管可以降低颅内感染风险。

(二)硬膜下积脓

因中国专家共识未对硬膜下积脓进行介绍，故本文仅列出美国HCN手册中的相关内容。神经外科患者术后硬膜下积脓发病率为4%，因其治疗往往需要再次手术干预，神经外科医生应对其有足够认知及重视。

患者的临床表现多出现在术后1~8周(平均2周)，主要包括：头痛、脑膜刺激征、意识障碍、发热、恶心、呕吐、癫痫发作及局灶性神经功能损伤等。最常见致病菌为葡萄球菌和革兰氏阴性杆菌。硬膜下积脓多发生在脑凸面上，沿小脑幕或纵裂分层，另有1%~10%硬膜下积脓位于后颅窝。

实验室检查异常指标主要包括：白细胞计数升高及血细菌培养阳性。由于腰椎穿刺会增加脑疝风险，因此不建议行腰穿检查。硬膜下积脓在CT上表现为低密度影伴周边强化。在MRI上表现为T1WI低信号、T2WI高信号及DWI扩散受限。

硬膜下积脓的治疗方案包括手术引流及抗生素治疗。经验性抗生素治疗推荐联合使用万古霉素+四代头孢菌素(如头孢吡肟)，临床医生可根据术中获取的CSF标本的检测结果确定后续抗生素治疗方案，总疗程一般为3~6周。

(三)脑脓肿

因中国专家共识未对脑脓肿进行介绍，故本文仅列出美国HCN手册中的相关内容。脑脓肿形成是神经外科术后一种少见但极其严重的并发症，免疫功能低下及开放性颅脑创伤是其高危因素。

患者的临床表现多出现在术后2周，主要包括：头痛、低热、癫痫发作、颅内压升高、局灶性神经功能损伤及意识障碍等。最常见致病菌为皮肤定植细菌，如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌及革兰氏阴性杆菌。

脑脓肿患者外周白细胞计数升高。

由于腰椎穿刺易诱发脑疝(发病率15%~20%)，临床医生应仅在怀疑脓肿破裂进入脑室时行腰穿检查。

CT对脑脓肿的诊断具有高灵敏性(95%~99%)，但其特异性较低，颅内转移瘤、正在吸收的颅内血肿及放射性损伤均与脑脓肿的CT表现相似。早期脑脓肿在CT上表现为低密度区伴均匀强化，包囊形成后则表现为环形强化。

脑脓肿在MRI-T2WI上表现为脓肿中心等信号或高信号，包囊低信号，周围水肿脑组织低信号。包囊明显强化及脓肿中心DWI高信号是脑脓肿MRI的特征性表现。

脑脓肿穿刺抽吸术可以孤立病灶、减小脓肿体积并获知致病菌种类，可以在多数脑脓肿患者包囊形成后实施。随着立体定向技术的发展，任何位置、直径>1 cm的脑脓肿抽吸术在技术上均能够实现。

对于病原体已知、直径小于2.5 mm且位置深在的脑脓肿，推荐单独应用抗生素治疗。

对于并发脑膜炎、脑室炎或低颅压的脑脓肿患者，不宜进行脑脓肿穿刺抽吸术，经验性抗生素治疗推荐联合使用万古霉素+四代头孢菌素(如头孢唑肟)+甲硝唑，临床医生可根据细菌培养及药敏试验结果确定后续抗生素治疗方案，总疗程一般为6~8周。

(四)单纯外科伤口感染

该类感染为仅涉及皮肤伤口的感染，美国HCN手册未对其进行详细介绍，故本文仅在此列出中国专家共识中的主要内容。NICU外科伤口感染发病率为1%~8%，其危险因素包括：高龄、肥胖、糖尿病、长期使用类固醇类药物等。病原菌以金黄色葡萄球菌多见。临床医生应严格无菌操作，并注意对开放性伤口进行彻底清创，积极预防该类感染。

一旦怀疑伤口感染，应立即送检伤口分泌物进行病原学检测，并开始经验性抗菌药物治疗。获得细菌培养及药敏结果后调整用药，必要时应手术清除伤口的坏死组织、去除局部人工植入物，或在其他科室协助下行转移肌肉瓣及皮瓣修补。

三、肺部感染

肺部感染包括HAP及VAP，是NICU最常见的HAI类型。中国专家共识对HAP、VAP的定义如下：HAP指患者入院时不存在、也不处于感染潜伏期，而于入院48 h后在医院发生的肺炎；VAP指机械通气48 h后至拔管后48 h内出现的肺炎。

我国NICU患者HAP发病率为11.7%~30.9%，占ICU感染的25%，占医院感染的48.3%。VAP发病率显著高于(8.4~49.3)/1000机械通气日的医院感染平均水平。NICU患者一旦合并肺部感染，其死亡率明显增加，HAP的归因病死率为10.4%~35.3%，VAP的归因病死率为13%。

美国HCN手册列出了类似的统计数据：VAP约占医院HAP总数的一半，NICU患者VAP发病率为4%~31.3%，其在机械通气患者中的发病率为9%~27%。神经外科ICU及神经内科ICU的VAP发病率分别为2.1/1000、3.0/1000机械通气天数。VAP的发生会导致NICU患者住院时间延长、费用增多、死亡率升高，其归因病死率为20%~50%。

(一)致病微生物

中国专家共识指出，NICU患者肺部感染多为耐药菌感染，常见的致病菌包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷白菌、铜绿假单胞菌及大肠埃希菌等。

目前国内尚缺乏NICU获得性肺炎的大规模流行病学调查资料。相比之下，美国HCN手册对NICU肺部感染，尤其是VAP的致病菌谱进行了详细说明。VAP的致病菌与机械通气的持续时间密切相关。

早发性VAP被界定为发生在插管后4 d以内，其通常由对抗生素敏感的病原体引起，如流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷白菌、肠杆菌及变形杆菌。

迟发性VAP被界定为发生在插管4 d以后，多由多重耐药(MDR)的病原体引起，如铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌及超广谱β-内酰胺酶细菌。MDR细菌占VAP致病微生物的1/4~1/3，是导致HAP和VAP患者死亡的重要原因。

(二)诊断

中国专家共识将NICU患者肺部感染的危险因素归纳为神经重症疾病相关因素、基础健康状态和合并症、治疗干预措施相关因素3个方面，并分别进行了详细阐述。

美国HCN手册进一步指出了MDR细菌感染的危险因素，包括：超过90 d的住院时间、超过30 d的化疗或抗生素治疗、使用2类以上抗生素治疗、脓毒症休克、血液透析、院内抗生素耐药率高、患者基础状态差或患有肺部基础疾病。

中国专家共识指出，HAP和VAP的诊断主要依据患者的临床表现、影像学改变及病原学检测结果，同时应结合感染相关的生物标志物检测及临床肺部感染评分量表(CPIS)(表2)。

HAP和VAP的诊断标准包括临床标准、病原学标准及生物标志物评价；

(1)临床诊断标准：肺内出现新的或进展性浸润影，且同时存在以下2种以上的症状：发热、中性粒细胞数增多(>10×10⁹/L)或减少(<4×10⁹/L)、脓性痰。同时除外肺栓塞、肺出血、肺水肿、急性呼吸窘迫综合征、肺血管炎、肺部肿瘤、放射性肺炎等疾病。

(2)病原学诊断标准：强调下呼吸道分泌物培养在诊断HAP和VAP时的重要性，推荐非侵袭性样本的半定量培养作为诊断VAP的首选方法(美国HCN手册也特别强调了该观点)。因为侵袭性操作和定量培养不能降低患者死亡率、缩短机械通气时间和ICU住院时间，反而会导致更多的抗感染策略变化。而非侵袭性操作和半定量培养获取标本速度更快、操作更简便、成本更低。此外，血培养结果也具有重要参考价值。

(3)生物标志物(C反应蛋白、降钙素原、G/GM试验)的检查与评估，包括CPIS评分是肺部感染在临床诊断和病原学诊断基础上的有益补充。

美国HCN手册进一步指出，由于原发性脑损伤同肺部感染的临床表现具有一定相似性(发热、白细胞增多、精神状态改变)，在上述诊断标准中对NICU患者VAP诊断最有临床应用价值的是：痰的性状、是否呼吸急促、是否缺氧、胸部X线炎症浸润情况及CPIS评分。

HCN手册特别强调：尽管影像学检查对VAP诊断具有重要提示作用，但VAP诊断必须结合患者的临床表现。

此外，美国胸腔学会(ATS)和美国传染病学会(IDSA)指南均推荐在使用抗生素治疗VAP前，对下呼吸道分泌物进行微生物学检测。迷你支气管镜肺泡灌洗(mini-BAL)及气管/支气管吸引术无需应用支气管镜进行取样(非侵袭性)，与常规BAL、保护性标本刷检(PBS)等侵袭性方法相比，对感染诊断的价值无显著差异，因此更推荐临床应用。一项近期的Meta分析表明，定量细菌培养及半定量细菌培养对患者预后及住院天数的影响无显著差异，因此更推荐临床应用简便、快速的半定量培养。

需要注意的是，革兰氏染色不但可以为细菌种类的确定提供初步线索，还可以判断样本是否为脓性(低倍镜视野下≥25个中性粒细胞且≤10个鳞状上皮细胞)。

临床医生应提高对该检测的重视，从而在获知细菌培养结果前更好地调整抗生素治疗方案。

(三)治疗

中国专家共识指出，NICU患者临床高度怀疑或诊断HAP/VAP时，应立即开始经验性抗菌治疗。美国HCN手册也提示，延迟的抗感染治疗与患者死亡率升高密切相关，但不当的初始抗感染治疗也会使VAP归因病死率提高3~7倍。2份资料均表明，经验性抗菌药物的选择应基于可疑的病原菌和当地细菌耐药监测数据。

在抗菌药物治疗前，应收集下呼吸道分泌物作细菌培养，并在治疗2~3 d后，根据患者的治疗反应及细菌培养结果调整治疗方案。

中、美两份资料提出的肺部感染经验性抗菌治疗方案均根据是否存在MDR细菌感染风险，对HAP和VAP进行了分层。美国HCN手册进一步强调，应根据所在医疗机构病原菌谱及细菌耐药监测数据制定抗感染策略。

针对HAP(非VAP)，中国专家共识提出的经验性抗菌药物治疗方案如下(美国HCN手册未讲述该部分内容)：

(1)无MDR细菌感染风险(90 d内使用过静脉抗菌药物)：选择1种覆盖甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌的β内酰胺类药物：三代/四代头孢菌素，或三代头孢菌素+酶抑制剂，或半合成青霉素+酶抑制剂；

(2)有MDR细菌感染风险：选择1种覆盖抗假单胞菌β内酰胺类药物：三代/四代头孢菌素，或三代头孢菌素+酶抑制剂，或半合成青霉素+酶抑制剂；

(3)有感染耐加氧西林金黄色葡萄球菌感染的风险(90 d内使用过静脉抗菌药物，且入住病区耐甲氧西林金黄色葡萄球菌在金黄色葡萄球菌分离株中的流行趋势未知或>20%)：联合使用万古霉素15 mg/kg静脉滴注，2~3次/d，或利奈唑胺600 mg静脉滴注，2次/d；

(4)有死亡风险(HAP需呼吸机支持或合并脓毒症休克)或合并有结构性肺病(支气管扩张、囊性纤维化)：选择覆盖抗假单胞菌的普通β内酰胺类药物，或碳青霉烯类药物，或单环β内酰胺类药物。

针对VAP，美国HCN手册根据VAP发生时间及是否存在MDR细菌感染风险对抗菌治疗方案进行了分层，且提出的治疗方案较中国专家共识更具体。本文在HCN手册基础上，以中国专家共识为补充，整理出VAP经验性抗菌药物治疗方案如下：

(1)对于早发性VAP且无MDR细菌感染风险(90 d内使用过静脉抗菌药物、VAP同时伴有感染性休克、VAP前发生急性呼吸窘迫综合征、VAP前住院时间≥5 d、VAP前接受急性肾脏替代治疗)的患者，推荐选择以下一种经验性抗菌治疗方案：

①二代/三代头孢菌素(如，头孢曲松：2 g/次，1次/d；头孢呋辛：1.5 g/次，3次/d；头孢噻肟：2 g/次，3次/d)；

②氟喹诺酮类药物(如，左氧氟沙星：750 mg/次，1次/d；莫西沙星：400 mg/次，1次/d)；

③青霉素类+β-内酰胺酶抑制剂(如，氨苄青霉素舒巴坦：3 g/次，3次/d；对青霉素过敏者使用氨曲南替代)；

④碳青霉烯类药物(如，厄他培南：1 g/次，1次/d)；

⑤如所在医疗机构革兰氏阴性耐药菌(肠杆菌、沙雷氏菌、假单胞菌)流行(>10%的细菌对单药耐药)，应使用哌拉西林他唑巴坦、头孢吡肟或碳青霉烯类药物的单药治疗方案；

(2)对于迟发性VAP或有MDR细菌感染风险的患者，推荐选择以下一种经验性抗菌治疗方案：

①三代/四代头孢菌素(如，头孢他啶：2 g/次，3次/d；头孢吡肟：1~2 g/次，3次/d)；

②抗假单胞菌碳青霉烯类药物(如，亚胺培南/西司他丁：500 mg/次，4次/d或1 g/次，3次/d；美罗培南：1 g/次，3次/d)；

③如所在医疗机构不动杆菌流行，应联合应用β-内酰胺类药物/β-内酰胺酶抑制剂(如，哌拉西林他唑巴坦：4.5 g/次，4次/d)+氨基糖苷类药物[如，阿米卡星：20 mg/(kg·d)；庆大霉素：7 mg/(kg·d)；妥布霉素：7 mg/(kg·d)]；

④如所在医疗机构假单胞菌流行，应联合应用抗假单胞菌青霉素(如，环丙沙星：400 mg次，3次/d；左氧氟沙星：750 mg/次，1次/d)+覆盖耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的抗生素(如，万古霉素：15 mg/kg，2次/d；利奈唑胺：600 mg，2次/d)。

此外，在一些医疗机构的ICU中，50%~70%检出的金黄色葡萄球菌是多重耐药的。对于感染MDR金黄色葡萄球菌的患者，万古霉素的给药剂量可增加至15 mg/kg，3次/d，并根据肾清除率随时调节给药剂量。中国专家共识还特别指出，VAP经验性治疗不推荐单独使用氨基糖苷类药物，不特别推荐使用碳青霉烯类药物。

肺部感染的目标性抗菌药物治疗方案，应建立在临床表现、生物标志物、影像学及病原学检查的基础上。若经验性治疗反应好，则可继续维持原方案或逐渐降阶梯治疗；若经验性治疗反应差，病原学检查结果往往为MDR细菌，此时应调整抗菌治疗药物或进行多药联合治疗。

中国专家共识提出的治疗方案较美国HCN手册更具有临床应用性，故全文引用如下(表3)。

需要注意的是，非发酵MDR细菌已成为目前NICU患者HAP和VAP的主要致病菌。

中国专家共识指出，临床医生应根据患者体温、PCT及CPIS评分，评估肺部感染治疗效果及是否治愈，不能仅依据患者的临床表现作判断。

关于肺部感染的治疗时程，中、美两份资料观点一致：抗菌药物一般使用7~14 d，功能低下患者可适当延长疗程。对于早发性VAP患者，标准抗感染疗程为7~8 d；对于迟发性VAP或有MDR细菌感染风险的患者，其疗程应考虑延长到至少14 d；对于CPIS≤6分的患者，疗程可以缩短至3 d。未完成疗程而停药会显著增加革兰氏阴性杆菌(如假单胞菌、不动杆菌)的复发率。

此外，在抗菌治疗的基础上，中国专家共识还从一般护理及治疗、气管切开和机械通气、物理治疗3个方面，阐述了肺部感染的其它治疗措施。需要注意的是，NICU患者早期行气管切开，可有效缩短机械通气时间及住院时间，并减少抗菌药物和镇静药物的使用；晚期气管切开虽对死亡率无影响，但会显著增加肺部感染的发生率。美国HCN手册未讲述相关内容。

(四)预防

中国专家共识将NICU肺部感染的预防措施归纳为以下5个方面，并进行了详细介绍。本文在此基础上，补充了美国HCN手册中的相关内容，现列举如下。

1．与器械相关的预防：

减少外源性污染，包括呼吸机清洁与消毒、呼吸回路的更换、加热湿化器或更换热湿交换器、吸痰装置的更换、纤维支气管镜的严格内镜管理及消毒。推荐使用镀银的气管插管。

2．与医疗操作相关的预防：

强调手卫生、气管插管路径、气管切开时机的管理。未经选择的重症患者早期行气管切开不降低VAP的发病率。避免反复气管插管。

3．与护理操作相关的预防：

包括环境卫生、保护性隔离、抬高床头30°~45°、声门下吸引、口腔护理、胃残留量监测、动力床治疗或翻身、气管内导管气囊压力、气道湿化。

4．与治疗措施相关的预防：

包括肠内营养及肠外营养方式、早期康复治疗、预防应激性溃疡、选择性消化道和(或)口咽部去污、抗菌药物的合理选择、尽量缩短机械通气时间(气管插管机械通气每增加1天，VAP的发生风险增加1%~3%)等。

5．集束化预防策略：

镇静的评估及病情允许下的每日唤醒、每日评估人工气道(堵管试验)并尽早拔除、避免平卧、尽量使患者头位30°以上、洗必泰口腔护理、插管48 h以上采用声门下吸引、尽量减少患者的转运。

四、导管相关性泌尿道感染

导管相关性泌尿道感染(CAUTI)特指患者留置导尿管后或拔除导尿管后48 h内发生的泌尿系统感染。美国HCN手册指出，80%的医院获得性泌尿道感染为CAUTI，其发病率同ICU患者死亡率及住院时间密切相关。

CAUTI的高危因素包括：糖尿病、高龄、女性及严重的基础疾病。

(一)诊断和致病微生物

美国HCN手册指出，88%~95%的ICU获得性CAUTI由单一致病菌引起，主要包括：大肠杆菌、白假丝酵母菌、铜绿假单胞菌、肠球菌、不动杆菌、克雷白氏菌及变形杆菌。我国专家共识列出的致病菌包括：肠杆菌(如大肠埃希菌、克雷白氏菌)、铜绿假单胞菌、肠球菌及念珠菌等。

美国HCN手册引用IDSA指南定义的CAUTI诊断标准：患者留置导尿管且有泌尿道感染的临床表现，尿液细菌培养菌群数≥1000 CFU/mL，且除导尿管外无其他明确的感染源。

CAUTI的主要症状包括：新发或逐渐加重的发热、寒颤、精神状态差及昏睡等，其他症状及体征包括：腹痛、肋脊角压痛、急性血尿及盆腔不适。

需要注意的是，仅有不到1/4的菌尿患者具有泌尿道感染的临床表现，其余大部分患者为无症状性菌尿，不能诊断为CAUTI。

中、美两份资料均指出，对于出现CAUTI临床表现的患者，应立即更换导尿管并采集尿液进行细菌培养检测。标本应由导尿管端口采集(不能自引流袋获取)，过程中严格无菌操作。

(二)治疗

相较于中国专家共识，美国HCN手册对NICU患者CAUTI的治疗方案进行了系统论述，现对其进行详细介绍。

对于考虑革兰氏阴性菌感染的CAUTI患者，推荐选择以下一种经验性抗菌治疗方案：三代头孢菌素(如头孢曲松)，或喹诺酮类药物(环丙沙星、左氧氟沙星)；对于考虑革兰氏阳性菌感染的CAUTI患者，推荐使用万古霉素作为经验性治疗的首选药物。

需要注意的是，目前已出现多种耐三代头孢菌素的大肠杆菌和肺炎克雷白菌，以及耐亚胺培南的铜绿假单胞菌。临床医生应在获知药敏试验结果后，对抗生素治疗方案做出及时调整。

对于无严重临床表现的CAUTI患者，抗感染疗程为3~7 d；对于症状严重或继发菌血症的患者，抗感染疗程应延长至10~14 d；对于白假丝酵母菌感染的患者，应使用氟康唑抗感染，疗程为14 d；伏立康唑对非白假丝酵母菌的念珠菌感染疗效更佳。无症状性菌尿患者不应使用抗生素治疗。

(三)预防

中、美2份资料均指出，降低CAUTI发病率的关键是严格把握留置导尿管的适应证，并最大程度缩短导尿管使用时间。美国HCN手册引用一项单研究中心临床研究指出，通过提高NICU医生和护士的导尿管管理水平(避免导尿管插入、保持导尿管无菌、尽早拔除导尿管等)，可以使CAUTI的发病率从13.3/1 000降低至4.0/1 000置管天数。

我国专家共识进一步提示临床医护人员应在导尿时选择适合的最小孔径导尿管，最大限度降低尿道损伤；严格无菌操作，动作轻柔，避免损伤黏膜；保持引流系统的完整性及持续引流；重视日常导尿管护理，保持尿道口清洁，减少或规避不必要的膀胱冲洗。

五、血管内导管相关感染

血管内导管相关感染的常见类型包括：细菌导管定植、静脉炎、出口部位感染、隧道感染、皮下囊感染及导管相关性血流感染(CRBSI)。其中最常见、且对治疗进程及患者预后影响最大的是CRBSI。

中国专家共识定义CRBSI为：带有血管内导管或拔除血管内导管48 h内患者出现菌血症或真菌血症，并伴有发热(>38 ℃)、寒颤或低血压等感染表现，且除血管导管外没有其他明确的感染源。

美国HCN手册指出，CRBSI的高危因素包括：长时间留置血管内导管、免疫抑制、高龄、糖尿病、营养不良及全肠外营养。

(一)诊断和致病微生物

CRBSI最常见的致病菌包括：表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、肠球菌、肠杆菌属克雷白氏菌、念珠菌属、沙雷氏菌、大肠埃希菌及假单胞菌属。根据IDSA指南，患有菌血症的中央静脉置管患者均应考虑存在CRBSI。穿刺口的化脓和炎症是一个具有特异性但不灵敏的CRBSI指征。脓毒症症状，如低血压、精神状态改变也能提示CRBSI。

美国HCN手册指出，确诊CRBSI需要至少满足以下条件中的一个：

(1)外周血和导管尖端细菌培养的结果一致，且菌群数>15 CFU/mL。

(2)中央静脉取血和外周血细菌培养的结果一致，且中央静脉血的菌群数高于外周静脉血的3~5倍。

(3)应用外周血标本处理的中央静脉血标本，行细菌培养后可检出阳性结果≥2 h。如怀疑患有心内膜炎(金黄色葡萄球菌感染并发症)，应使用超声心动图，尤其是经食道超声心动图(金标准)完善相关检查。

菌血症的常见并发症还包括：骨髓炎、硬膜外脓肿及化脓性关节炎。

(二)治疗

相较于中国专家共识，美国HCN手册对ICU患者CRBSI的治疗方案进行了系统论述，现对其进行详细介绍。

当CRBSI患者发生以下任一情况时，应立即拔除血管内导管：血流动力学不稳定、脓毒症、心内膜炎、化脓性血栓性静脉炎及部分细菌感染(包括金黄色葡萄球菌、革兰氏阴性杆菌、肠球菌、真菌等)。此外，如果抗生素治疗CRBSI达到72 h后，血液细菌培养结果仍为阳性，也应拔除血管内导管。

中国专家共识指出，拔除血管内导管后应留取导管尖端5 cm做细菌培养，并同时在对侧(或其它不同部位)抽取外周血培养，指导抗感染治疗。

CRBSI的经验性抗菌治疗方案取决于患者临床表现的严重程度、是否存在感染高危因素及致病菌种类。

由于NICU最常见的CRBSI致病菌是耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌，因此推荐使用万古霉素作为经验性用药的首选。

临床医生应在获知药敏试验结果后，对抗生素治疗方案做出及时调整。对于考虑假单胞菌感染的CRBSI患者，推荐使用头孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦或美罗培南进行治疗；对于考虑MDR革兰氏阴性菌感染的患者，推荐使用两类革兰氏阴性菌敏感的抗生素进行联合治疗；对于考虑感染念珠菌的患者，推荐使用氟康唑或卡泊芬净进行治疗。

需要注意的是，血管内导管不通畅提示可能存在感染性血栓，因此不推荐使用阿替普酶及其他溶栓药物作为CRBSI患者的辅助治疗药物。

对于大部分CRBSI患者，抗感染治疗应维持至细菌培养结果转阴后的第14天。对于以下CRBSI患者，抗感染疗程应延长至4~6周，且在拔除血管内导管后继续维持至少72 h：致病菌为金黄色葡萄球菌、具有CRBSI的高危因素、并发心内膜炎或化脓性血栓性静脉炎或确诊有转移性感染灶。

(三)预防

中国专家共识指出，临床医生应严格掌握中心静脉置管的应用指征，如必须使用高渗液体(高渗盐水、肠外营养)治疗、预计静脉输液时间超过6 d、需要进行血流动力学监测等。同时应避免常规更换中心静脉导管，并使用患者所需的最少端口的导管。

中、美2份资料均指出，锁骨下静脉置管(1.3/1 000置管天数)较颈内静脉及股静脉置管(2.7/1 000置管天数)CRBSI发病率更低，因此推荐中央静脉置管时优先选择锁骨下静脉通道。

此外，严格遵守无菌操作流程并做好置管后的护理对降低CRBSI的发病率具有重要意义。

美国HCN手册还指出，在置管及之后的护理过程中，使用氯已定消毒较使用碘伏消毒预防感染的效果更佳。

六、结语

美国HCN手册关注的NICU患者感染以神经外科术后患者为主，同时也包括大面积脑梗死等神经内科患者；而中国专家共识则是针对NICU患者提出。二者在研究对象上虽然有一定差异，但因其涉及的患者群体、疾病谱及病原菌谱基本一致，通过对2份资料的对比与解读仍能够很好地指导临床医生进行NICU感染诊治。

中、美两份资料在NICU感染诊治的总体原则及治疗路径上观点一致，但在具体细节上有所不同。这些不同之处正是各位同道了解NICU感染诊治最新理念及应用进展，进而提高医疗本领的关键。临床医生应结合既往经验及最新的研究成果，秉持预防为主的基本原则，提高自身对NICU感染的临床洞察力和治疗水平。

好记性不如点个赞！收藏起来以防忘记哦！

小师妹和俺建立了资料分享群，邀您互相交流，微信gabstudy

点击阅读原文，进入书籍宝库，用完记得收藏哦，下次更方便。